当前位置: 首页 > 曹禹组 >  实验室简介 
生命是宇宙中的低熵体系。为维持其相对较高的有序性,生命必须将自身与外界高熵环境进行物理隔绝。地球上的绝大多数生命使用双层磷脂分子实现这一需求,即生物膜系统。生物膜并非简单地执行封闭生命物质的使命,为实现其内外环境的信息交流、物质交换以及自我更新与扩张,生物体在生物膜上嵌入了多种多样的膜蛋白及膜蛋白复合物来实现上述功能。

膜蛋白包括膜外周蛋白和跨膜蛋白,其独特的表面疏水性使其可以稳定地存在于磷脂环境中并通过形成穿透性孔道、膜表面受体、细胞外基质、疏水环境酶类等功能性分子机器的方式来维持各种生物学通路的正常运转。因此,其功能的紊乱或丧失可造成严重的生物学后果,从而引起疾病的发生,例如癌症、糖尿病、骨骼发育异常等。上海精准医学研究院膜生物学与生物医学实验室聚焦于重要的跨膜生物学过程,针对维持这些进程的膜蛋白分子机器进行结构与功能解析,还原其在亚原子水平的运转机制,并对其运转失调导致的人类疾病进行分子病理学研究,同时致力于开发大分子工具用于发展疾病的诊断手段和治疗策略。我们特别关注的生物学与医学问题包括:

(1)以蛋白质为底物的跨膜运输分子机制:内质网是蛋白质合成超级工厂,其高速运转生产线负责新生肽链的三维折叠、翻译后修饰基团的添加、二硫键的形成等,蛋白质合成中出现的大量突变或错折叠蛋白由于无法进入分选进程而滞留于内质网内发生积累,从而严重影响内质网生物学功能的发挥。由于蛋白质降解的主要酶类存在于细胞质中,内质网中滞留的蛋白质“残次品”必须首先穿过内质网膜进入细胞质才能受到降解。因此,体积庞大性质各异的蛋白质如何穿越内质网膜,是蛋白质代谢中的一个待解之谜。

(2)以有机生物小分子为底物的跨膜运输分子机制:细胞是由外膜和多种内膜系统构成的多区室结构,复杂的生物学通路往往涉及发生在细胞质与多种细胞器中的系列生化反应。为确保各级生化反应直接的顺利衔接,各个反应中产生的产物分子需要高效并可控地在不同细胞内膜系统之间穿梭往来。我们聚焦于存在于这些内膜系统上的转运体/通道蛋白,综合使用晶体学、冷冻电镜、细胞成像、基因编辑等手段,探索重要的有机生物小分子跨膜转运的结构基础以及调控的分子机制。

(3)生物大分子工具的开发:利用单克隆抗体的最新技术,针对本实验室重点研究膜蛋白分子进行抗体开发,通过对靶蛋白的识别与功能干预实现疾病的诊断工具与治疗策略的开发工作。